Конфликтът на Лорелай Гилмор (Лорън Греъм) с родителите ѝ е в основата на историята. Сблъсъкът ѝ с опитващите се да я контролират Емили (Кели Бишъп) и Ричард (Едуард Херман) достига своя пиков момент, когато тя ражда Рори (Алексис Бледел) на 16-годишна възраст. Това слага край на амбициите им тя да влезе в елитен колеж. Освен това за ужас на родителите си Лорелай отказва да се омъжи за бащата на детето – Кристофър Хейдън (Дейвид Сътклиф), и вместо това се изнася в малкото градче Старс Холоу. Там се запознава с Мия, собственичка на пансиона „Независимост“, която ѝ дава работа като камериерка и се държи като втора майка за Лорелай и Рори. Постепенно Лорелай става управителка на пансиона (каквато е позицията ѝ в началото на сериала). Тя постоянно се опитва да минимализира контакта на родителите ѝ с Рори, докато (в пилотния епизод) не е принудена да се свърже с тях, за да финансират влизането на Рори в частното училище „Чилтън“. В замяна на паричната подкрепа родителите ѝ създават нова седмична традиция - всеки петък Рори и Лорелай трябва да вечерят при тях. Тези посещения заздравяват връзката помежду им.
Сериалът проследява тяхната история, концентрирайки се върху теми като семейството, приятелството, различията между поколенията и социалните класи. „Момичетата Гилмор“ се характеризира с бързия си остроумен диалог с чести вметки от поп културата и политиката.